《科学》：促氧化剂抗癌实锤了！科学家首次发现，维生素K3以独特的方式杀死癌细胞

近年来，抗氧化领域最重磅的炸弹是：大量研究表明，抗氧化促癌。

早在2011年，一项发表在JAMA上的临床研究显示，通过膳食补充维生素E的健康男性，患前列腺癌的风险显著增加17%[1]。

2019年，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员在《细胞》上发表一篇重磅研究论文，发现长期补充维生素E等抗氧化剂会促进KRAS驱动的肺癌转移[2]。

仅半年之后，美国Roswell Park癌症研究中心发表在JCO上的一项临床研究表明，在化疗前或期间服用抗氧化剂与癌症复发风险增加41%有关[3]。

就在去年，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员又发现，维生素C等抗氧化剂还可以促进肿瘤里面长血管，进而促进肿瘤的进展[4]。

看完上述研究成果，我猜你很自然就想到了一个问题：既然抗氧化剂会促癌，那促氧化剂能不能抗癌呢？

还真能！

今天，由美国冷泉港实验室Lloyd C. Trotman领衔的研究团队，在《科学》杂志发表了一篇重要研究成果[5]。

他们基于独创的前列腺癌小鼠模型，发现在小鼠的饮用水中添加促氧化剂、水溶性维生素K前体——亚硫酸氢钠甲萘醌（MSB），可以持久地抑制前列腺癌的进展。他们还发现，MSB是通过一种独特的氧化性细胞死亡机制杀死癌细胞。

值得一提的是，除了可以抗癌之外，Trotman团队还发现，MSB还可以通过类似的机制，将致死性X连锁肌管肌病小鼠模型的生存时间延长1倍。

▲ 论文首页截图

作为一名研究前列腺癌的专家，Lloyd C. Trotman对2011年发表的SELECT研究数据印象深刻。

要知道，SELECT研究本身是想探索补充硒或维生素E在健康男性中预防前列腺癌的效果，结果二者不仅不具有防癌的效果[6]，反而增加了受试者患前列腺癌的风险[1]。

这一发现让人大跌眼镜。

在随后的几年里，陆续有多个研究发现了抗氧化剂的促癌作用。这让Trotman团队不得不思考一个问题：促氧化剂有可能具备抗癌的功能吗？这个问题并没有确切的答案。

在上述背景之下，Trotman团队基于实验室自主研发的、可荧光成像的转移性前列腺癌小鼠模型RapidCaP，探索了促氧化剂是否存在抗癌作用。这个研究使用的促氧化剂主要为维生素K前体——甲萘醌（又称维生素K3），而且以水溶性亚硫酸氢钠甲萘醌（MSB）的形式给药（浓度为150μg/ml）。

在连续18周的成像研究过程中，研究人员发现，与饮水的对照组小鼠相比，饮用水添加MSB的小鼠表现出显著且持久的治疗反应。值得一提的是，MSB治疗效果的持久性甚至超过了去势疗法。

▲ MSB的治疗效果

那么，那些对MSB敏感的癌细胞，究竟是如何被MSB杀死的呢？

Trotman团队将MSB杀死的癌细胞，与细胞凋亡、程序性坏死和铁死亡的细胞做了比较。他们发现，三种常见死亡方式的阻断药物，不能抑制MSB对细胞的杀伤作用。这说明，MSB杀死的癌细胞的方式，与上述三者不同。

在后续的研究中，他们证实MSB诱发的是一种独特的氧化性细胞死亡机制。

▲ MSB治疗后，癌细胞的死相

为了揭示这种独特的死亡机制，Trotman团队开始在全基因组层面筛选调节因子。

从筛查的总体来看，内吞作用与MSB诱导的细胞死亡密切相关。随后基因层面的分析发现，MSB会氧化磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）VPS34的关键半胱氨酸，导致VPS34失活。而VPS34是内体上调节内吞（囊泡和膜的转运）和自噬的核心成分。一旦VPS34失活，初级内体的形成就会出现异常，进而导致细胞死亡。

Trotman团队将MSB诱导的这种独特死亡方式命名为“triaptosis”。

▲ 机制示意图[7]

上述机制让Trotman团队想到了另一种疾病——X连锁肌管肌病（XLMTM）。

这是一种罕见的、MTM1基因突变引起的、会危及生命的先天性肌肉疾病。由于MTM1磷酸酶是VPS34的拮抗剂，因此MTM1的缺失，会增强VPS34的功能。

因此，Trotman想知道，能抑制VPS34活性的MSB，是否能治疗X连锁肌管肌病。

他们先构建了X连锁肌管肌病小鼠模型，发现这些小鼠存活时间中位数是1个月，这与之前报道的类似。让他们欣喜的是，那些在饮用水中加入MSB（150μg/ml）的X连锁肌管肌病小鼠模型，中位存活时间是62天。

而且，MSB治疗组的体重有所增加，肌肉组织学和肌纤维超微结构也得到了改善。

▲ MSB治疗X连锁肌管肌病小鼠模型的效果

总的来说，Trotman团队的这项研究成果表明，促氧化剂甲萘醌（维生素K3）可以通过抑制激酶VPS34的活性，破坏癌细胞的内吞，导致癌细胞发生独特的“triaptosis”死亡。这不仅意味着促氧化剂具有抗癌能力，而且还指出了一个治疗癌症的新方向，靶向“氧化还原检查点”。

此外，研究揭示的机制，还意外地为罕见病X连锁肌管肌病找到了一种潜在的疗法，未来也值得开展进一步探索。

最后，需要提醒大家的是，这项基础研究还不足以支持在临床上使用MSB治疗前列腺癌，未来还需要临床研究检验MSB的疗效。此外，长期补充促氧化剂可能会产生有害后果[8]。

参考文献：

[1].Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011;306(14):1549-1556. doi:10.1001/jama.2011.1437

[2].Wiel C, Le Gal K, Ibrahim MX, et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell. 2019;178(2):330-345.e22. doi:10.1016/j.cell.2019.06.005

[3].Ambrosone CB, Zirpoli GR, Hutson AD, et al. Dietary Supplement Use During Chemotherapy and Survival Outcomes of Patients With Breast Cancer Enrolled in a Cooperative Group Clinical Trial (SWOG S0221). J Clin Oncol. 2020;38(8):804-814. doi:10.1200/JCO.19.01203

[4].Wang T, Dong Y, Huang Z, et al. Antioxidants stimulate BACH1-dependent tumor angiogenesis. J Clin Invest. 2023;133(20):e169671. Published 2023 Oct 16. doi:10.1172/JCI169671

[5].Swamynathan MM, Kuang S, Watrud KE, et al. Dietary pro-oxidant therapy by a vitamin K precursor targets PI 3-kinase VPS34 function. Science. 2024;386(6720):eadk9167. doi:10.1126/science.adk9167

[6].Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2009;301(1):39-51. doi:10.1001/jama.2008.864

[7].Pannia E, Dowling JJ. A pro-oxidant suppresses unrelated diseases. Science. 2024;386(6720):380-381. doi:10.1126/science.adt2538

[8].Shieh PB, Kuntz NL, Dowling JJ, et al. Safety and efficacy of gene replacement therapy for X-linked myotubular myopathy (ASPIRO): a multinational, open-label, dose-escalation trial. Lancet Neurol. 2023;22(12):1125-1139. doi:10.1016/S1474-4422(23)00313-7